W dniach 9-12 grudnia 1531 roku miały miejsce cztery objawienia Matki Bożej św. Juanowi Diego na wzgórzu Tepeyac, podczas których Maryja ukazała się i poprosiła o budowę kaplicy. Ostatniego dnia na pelerynie Juana Diego pojawił się wizerunek Matki Bożej, który zachował się do dziś i uznawany jest za cud z uwagi na nieuleganie naturalnemu procesowi starzenia się materiału. Potwierdzono także, że nie jest to dzieło rąk ludzkich. W czasie objawień Matka Boża uzdrowiła też ciężko chorego wuja wizjonera, Juana Bernardino. Kilkanaście dni później, podczas procesji z obrazem, która odbywała się drugiego dnia Świąt Bożego Narodzenia, ranny mężczyzna został natychmiastowo uzdrowiony po modlitwie przed wizerunkiem.

W ciągu kilku lat po objawieniach, w latach 1531-1539, chrześcijaństwo przyjęło nawet 8-9 milionów rdzennych mieszkańców Meksyku. Wierni uznają to za cud wielkich nawróceń, który znacząco wpłynął na przemiany religijne i społeczne w regionie.

W XVII i XVIII wieku odnotowano kolejne cuda związane z obrazem. W latach 1784-1785 podczas prac konserwacyjnych robotnik zajmujący się czyszczeniem szklanej osłony obrazu przypadkowo rozlał silny kwas azotowy na materiał z wizerunkiem. Obraz Matki Bożej z Guadalupe nie uległ jednak zniszczeniu. Natomiast 14 listopada 1921 roku w starej Bazylice Matki Bożej z Guadalupe podłożono bombę. Ładunek został schowany w bukiecie kwiatów umieszczonym u stóp obrazu w czasie porannej mszy. Osoba, która umieściła bombę, była związana z kręgami antyklerykalnymi i świeckimi w Meksyku – w tym okresie w kraju nasilały się napięcia między władzami a Kościołem katolickim. Wybuch eksplodował w świątyni około godziny 10:30 rano i spowodował poważne uszkodzenia marmurowych elementów ołtarza, witraży oraz rzeźb. Mosiężny i żelazny krucyfiks stojący przed obrazem został wygięty wskutek siły eksplozji i jest obecnie przechowywany jako świadectwo tego zdarzenia. Mimo znacznych zniszczeń otoczenia obrazu, sam wizerunek pozostał nietknięty.

Na przestrzeni wieków wierni zgłaszali tysiące uzdrowień fizycznych i duchowych po modlitwie przed wizerunkiem Matki Bożej z Guadalupe, w tym w przypadkach wcześniej uznawanych za nieuleczalne. Wiele osób doświadczało również ochrony i pomocy w sytuacjach kryzysowych, takich jak wypadki, konflikty i trudne życiowe okoliczności.