Prace przy budowie Bazyliki św. Franciszka rozpoczęto w 1228 r., dzień po jego kanonizacji. Budowa kościoła dolnego trwała dwa lata i w niej złożono ciało świętego.

W 1239 r. zakończono wznoszenie bazyliki, konwentu i dzwonnicy. Gotycko-romański kościół zaprojektował zakonnik i architekt Eliasz Bonbarone. Upiększanie trwało wiele lat. W 1253 r., przed konsekracją bazyliki, zakończono je w kościele dolnym. Jego najważniejszym miejscem jest Kaplica Grobu św. Franciszka. Kolumnę – grobowiec otaczają umieszczone w niszach groby pierwszych czterech braci zakonu św. Franciszka, błogosławionych Leona, Masseo, Anioła i Rufina. Oprócz niej podziwiać można kaplice: św. Marcina, św. Stanisława Szczepanowskiego, św. Jana Chrzciciela, św. Szczepana, św. Wawrzyńca, św. Antoniego z Padwy, św. Marii Magdaleny i św. Mikołaja z Bari. Kościół zdobiony jest licznymi freskami autorstwa: mistrza szkoły pizańskiej – Pisano, florenckiej – Cimabue, Giotto, rzymskiej – Torriti, Cavallini, Rusuti oraz sieneńskiej – Lorenzetti i Martini. Rozbudowa bazyliki miała miejsce w XIV i XV wieku. Ostateczny kształt został nadany w latach 1474-1476. 25 marca 1754 roku papież Benedykt XIV nadał jej tytuł bazyliki patriarchalnej oraz kaplicy papieskiej. Podnosząc do godności bazyliki większej, jednocześnie włączył ją do grona świątyń o największej randze w całym Kościele. Jest ona też najważniejszym kościołem franciszkańskim. Stanowi symbol jedności rodziny franciszkańskiej, do której należą trzy zakony: franciszkanie, klaryski i franciszkanie świeccy. 8 września 1997 r. trzęsienie ziemi poważnie uszkodziło bazylikę.

Bazylika została zbudowana na Wzgórzu Piekielnym (nazwa związana jest z wykonywanymi na nim wyrokami śmierci). Dzień po kanonizacji św. Franciszka, 17 lipca 1228 r., papież Grzegorz IX poświęcił miejsce budowy i zmienił nazwę na Wzgórze Rajskie.
W 2000 r. Bazylika i inne zabytki franciszkańskie zostały wpisane na Listę Światowego Dziedzictwa Kulturowego UNESCO.